Am 21. März 2019 teilte die Firma Biogen mit, dass die klinische Entwicklung des Anti-Amyloid-Antikörpers Aducanumab nach einer Zwischenauswertung aktueller großer Studien (ENGAGE, EMERGE) eingestellt wurde. Die Ergebnisse deuteten auf eine unzureichende Wirkung hin. Diese Nachricht hat Betroffene, Angehörige und Forschende weltweit überrascht und erschüttert. Gerade in diesen Antikörper wurden große Hoffnungen auf eine verlaufsverzögernde Therapie gesetzt. Diese Hoffnung gründete sich vor allem auf eine Vorläufer-Studie, die 2016 in der Zeitschrift Nature veröffentlicht worden war und großes Aufsehen erregt hatte. Sie zeigte, dass Aducanumab sowohl die Amyloid-Ablagerungen im Gehirn von Patienten reduzierte als auch den Verlauf der Erkrankung verlangsamte. Die jetzt abgebrochenen Studien sollten dazu dienen, diese ersten Befunde zu bestätigen. Hätten sie Erfolg gehabt, wäre Aducanumab unter Umständen 2020 zugelassen worden und auf den Markt gekommen.

Rückschläge in Serie

Dieser große Rückschlag reiht sich ein in das Schicksal der Antikörper Bapineuzumab, Solanezumab und jüngst Crenezumab – sie alle wurden wegen mangelnder Wirksamkeit aufgegeben. Gegenwärtig befinden sich noch zwei Antikörper gegen Amyloid in fortgeschrittenen Stadien der Medikamentenentwicklung, also in der Prüfung an großen Patientengruppen (Gantenerumab der Firma Roche; BAN2401 der Firma Eisai). Etwa gleichzeitig mit der vorzeitigen Beendigung der Antikörper-Studien musste die Entwicklung von zwei vielversprechenden Hemmern der Beta-Sekretase BACE (Verubecestat der Firma Merck; Lanabecestat der Firmen Astra Zeneca und Eli Lilly) wegen fehlender Wirksamkeit eingestellt werden. Anders als die Antikörper entfernen diese Substanzen nicht die Amyloid-Ablagerungen aus dem Gehirn, sondern vermindern die Entstehung von Amyloid. Hier bestand sogar der Verdacht, dass die Wirkstoffe den Gesundheitszustand der Studienteilnehmer im Vergleich zu einer unwirksamen Scheinsubstanz (Placebo) verschlechtern.

Warum versagen die neuen Substanzen?

Aus diesen zahlreichen Rückschlägen ergeben sich viele Fragen. Kritik wird beispielsweise an den Entwicklungsprogrammen der pharmazeutischen Firmen geäußert. Sehr rasch werden umfangreiche Studien durchgeführt, die große Hoffnungen wecken, obwohl die aus kleineren Untersuchungen vorliegenden Daten oft lückenhaft oder uneindeutig sind. Diese unternehmerischen Entscheidungen sind wahrscheinlich dem hohen Druck geschuldet, endlich eine neue Therapie zu finden und damit auf den Arzneimittelmarkt zu kommen. Als weiterer möglicher Grund für die ausbleibende Wirksamkeit der neuen Substanzen wird diskutiert, dass die Behandlung zu spät beginnt. Alle in jüngster Zeit gescheiterten klinischen Studien wurden im Krankheitsstadium der geringen kognitiven Beeinträchtigung oder der sehr leichtgradigen Demenz durchgeführt. Auch wenn die Symptome zu diesem Zeitpunkt nicht sehr ausgeprägt sind, haben wichtige Regionen des Gehirns bereits eine irreparable Schädigung erlitten, sodass die untersuchten Wirkstoffe nur noch wenig ausrichten können. Aber ist es möglich, noch früher mit der Therapie zu beginnen? Das würde die Behandlung in einem Stadium der Krankheit bedeuten, in dem noch keine Symptome vorliegen – also bei klinisch gesunden Menschen. Eine derart früh einsetzende Therapie findet sogar statt – allerdings nur im Rahmen von Studien bei Menschen mit hoher genetisch bedingter Erkrankungswahrscheinlichkeit sowie bei unbeeinträchtigten Personen, in deren Gehirn sich mittels moderner bildgebender Verfahren Amyloidablagerungen nachweisen lassen. Es ist sehr fraglich, ob sich dieser bisher ausschließlich auf die Forschung beschränkte Ansatz als Modell für die breite Versorgung eignet. Für eine nebenwirkungsarme Therapie mit Tabletten mag das vorstellbar sein, aber nicht für die Behandlung mit Antikörpern, die in der Form von Infusionen verabreicht werden müssen und durchaus mit unerwünschten Effekten behaftet sind. Außerdem würde in diesem Fall Menschen, die bereits geringe kognitive Einschränkungen oder eine Demenz haben, möglicherweise der Zugang zu einer wirksamen Therapie verwehrt.

Ist Amyloid das richtige Ziel?

Eine weitere Frage ist auch, ob Amyloid tatsächlich ein richtiges Ziel der Behandlung ist. Vieles spricht dafür. Alle genetischen Veränderungen, die zur Alzheimer-Krankheit führen, sind mit einer besonders ausgeprägten Ablagerung von Amyloid verbunden. Wenn bei Menschen mit leichtgradigen Gedächtnisstörungen Amyloidablagerungen im Gehirn nachgewiesen werden können, besteht ein sehr hohes Risiko für eine zukünftige Demenz. Ferner gibt es Hinweise darauf, dass sich das zweite feingewebliche Merkmal der Alzheimer-Krankheit – die Zusammenballung von Tau-Protein innerhalb von Nervenzellen – erheblich stärker im Gehirn ausbreitet, wenn Amyloidablagerungen vorhanden sind. Dennoch haben wir in den letzten Jahren lernen müssen, dass die Verminderung der Amyloidablagerungen allein nicht ausreicht, um die Krankheit aufzuhalten. Die Entwicklung von neuen Therapieformen gegen die Alzheimer-Krankheit konzentriert sich jetzt auf die Ablagerungen des Tau-Proteins. Diese stehen in einem viel engeren Zusammenhang mit dem Schweregrad der Symptome als das Amyloid. In naher Zukunft werden wir Erkenntnisse darüber gewinnen, ob Substanzen, die der Verklumpung und Ablagerung von Tau entgegenwirken, eine bessere Wirkung zeigen als die gegen Amyloid gerichteten Antikörper und Sekretase-Blocker.

Keine Wunderpille in Aussicht

Grundsätzlich werden wir uns aber darauf einstellen müssen, dass es in den nächsten Jahren keine „Wunderpille“ geben wird. Zwar kann man aufgrund der intensiven Forschungstätigkeit weiterhin optimistisch sein, dass zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit in nicht allzu ferner Zukunft Medikamente zur Verfügung stehen werden, die wirksamer sind als die bisher einsetzbaren Arzneimittel. Aber die Effekte dieser Medikamente werden begrenzt sein. Wahrscheinlich müssen wir auf die Kombination von mehreren Substanzen setzen, um größere Wirkungen zu erzielen. Vielleicht ist es auch erforderlich, völlig neuartige Therapieansätze zu entwickeln, beispielsweise solche, die sich auf die chronisch entzündlichen Vorgänge beziehen, die bei der Alzheimer-Krankheit im Gehirn ablaufen, oder sogar auf allgemeine, nicht für bestimmte Krankheiten spezifische Alterungsprozesse der Gehirnzellen. Für uns alle gilt, dass ein gesunder, aktiver und ausgewogener Lebensstil das Beste ist, was man aktuell für die eigene Gehirngesundheit tun kann.

Prof. Dr. med. Frank Jessen
Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Uniklinik Köln, Medizinische Fakultät
Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), Bonn